建武十五年(公元39年)，東漢開國皇帝光武帝劉秀在實行偃武修文政策后，鑒于豪強地主隱瞞土地、逃避國家賦稅，下令州郡度田，檢查墾田畝數和戶口，在全國范圍內發動了一次規模宏大的“度田”運動。劉秀的“度田”運動非常成功，從此成了東漢一朝的制度，每年一次。可是，劉秀卻頗有些后悔。某天，他若有所思地對虎賁中郎將馬援：“為了強行推行度田運動，朕斬殺的大臣也太多了點了！”馬援哈哈笑道：“死得其罪，何多之有！但死者既往，不可復生也！”劉秀也跟著笑了笑。馬援的笑和劉秀的笑是不同的。

馬援的笑，是對劉秀的一種勸慰，畢竟，人死不能復生，悔恨又有什么用？不如付之一笑，寬慰自己。劉秀的笑卻對生命充滿了痛惜。在對待生命態度上的分歧，注定了這對君臣的相處不會太愉快。當然，馬援不會意識到這一點。彼時的馬援，意氣風發，聲望如日中天。隴西初平，劉秀授其以太中大夫。隴西羌患嚴重，當地居民飽受其禍。群臣一致認為，要平定羌患，非馬援不可。劉秀于是拜馬援為隴西太守。

馬援也不負所望，其引馬步兵三千人，于臨洮大敗諸散羌，斬首數百，獲牛、馬、羊萬余頭，迫降的羌人達八千余，斷其來路，阻塞臨洮，羌人從此喪膽，不敢再入隴西劫掠。在治理隴西問題上，馬援又奏請設置長吏，修繕城廓，興辦水利，勸以農耕，使百姓安居樂業。建武十三年(公元37年)，諸羌聯合作亂，人數達數十萬之多，隴西一帶的軍民聞之色變。馬援率領四千余騎兵先奪占了水草之地，再邀擊羌人，將羌人打得潰不成軍，有萬余人請降。

一仗打出了十幾年和平，隴西清靜，罕見羌患。不久，交阯(歷史上又稱安南，大體相當于現在的越南北部)發生了動亂，為首的是一對名為征側、征式的姐妹，其勢力發展迅速，已經蔓延了兩廣，天下震動。劉秀拜馬援為伏波將軍，命其率水陸軍南下。馬援于長沙、桂陽、零陵、蒼梧四郡集結起萬余軍隊，先合兵于合浦，然后沿海岸下，猛擊二征，連戰連捷，僅用一年多一點的功夫，就將二征擒獲殺掉，傳首洛陽。

擒殺二征的馬援意猶未酣，其整頓水陸大軍，大小戰船二千余艘，士卒二萬余人，繼續征剿二征余黨都羊等人，從無功一直打到巨風，斬獲五千余人，徹底平定南土，于日南，立銅柱為界，留兵駐守。馬援的威望達到了人生的頂點。然而，一將成名萬骨枯，凱旋回京之日，因瘟疫而死去的士卒竟近半數。風光無限的馬大將軍背后，不知掩蓋著多少將士的血汗和婦孺的啼哭！志得意滿的馬援不會看到這些，在他的眼里，只有事業和功名！那，才是一個男人夢寐以求的東西！

仰望蒼天，他發出了“男兒要當死于邊野，以馬革裹尸還葬耳，何能臥床上在兒女子手中邪？！”的豪邁之語。這一句話鏗鏘有力，震耳發聵，千百年來激勵著許許多多的熱血男兒，豪杰志士。平定了交阯，他又先后請命領導了兩次大規模的出征：一是征烏桓，一是南征諸苗。 滿朝文武都對他表示敬仰。時間過得好快，轉眼就到了建武二十四年(公元48年)。這一年，湘西的沅江支流的雄溪、橫溪、西溪、沅溪和辰溪的“五溪蠻”造反，馬援再次請求出征。這一年，馬援已經六十二歲了。

打了一輩子仗了，還要打？劉秀勸他算了，年紀一大把，這種事，交給年輕人就行。馬援生怕好事被別人搶了，連連堅請，自稱：“臣尚能被甲上馬。”話未說完，就大步邁出大殿，牽出寶馬，跨鞍而上，按轡徐行，左右顧盼，賣弄精神。劉秀只好批準，命大將馬武、耿舒隨征，發四萬余人隨行，悉聽馬援指揮。建武二十五年(公元49年)，馬援率軍挺進臨鄉(今湖南常德古城山)，斬蠻兵二千余人。

蠻兵敗走，退入竹林中。在接下來的進軍線路上，有兩種選擇：一是經壺頭(在今沅陵東)前進，這條路線較近，但水勢險惡;另一條取道充縣入武陵郡，這條路線較遠，但道路較平坦。馬援和大將耿舒各持一端，有不同意見。馬援堅持由壺頭進軍。誰也不會想到，壺頭山，竟成了馬援的葬身之地。大軍行至壺頭山，由于正值三月汛期，水流湍急，船只逆流難上，且天氣越來越熱，軍中流行瘟疫，將士大批大批死去。一向以人為本的劉秀在后方知道了這個情況，再也無法冷靜了，命近臣梁松馳至馬援軍中，責問馬援，并由梁松代領其軍。然而，梁松還沒趕到，馬援已經死了，死在軍中流行的瘟疫中。一代將星，溘然殞落。