一進入嘉慶朝，和珅就接二連三地遭受家庭的不幸。嘉慶元年七月，被和珅視若掌上明珠的次子才兩歲就夭折了。一個月后，其情同手足的弟弟和琳在貴州軍營染受瘴氣身亡，使和珅如失臂膀，打擊很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孫子又夭折了。到了嘉慶三年二月，結發妻子馮氏也撒手而去，和珅雖姬妾如云，但與馮氏感情很深，他曾寫下多首詩悼念亡妻，其中有“今日我哭伊，他年誰送我”之句。斯言如讖，在連續三年家中死去四個親人后，和珅本人的死期也不遠了。

嘉慶四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下了，嘉慶已經無所顧忌了。但是，嘉慶沒有馬上對和珅動手，當天還任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事。不過，也就在同一天，嘉慶在悲痛忙亂之中仍不忘傳旨召他的老師朱珪即速回京，就已經發出信號了。

初四日，嘉慶專門發了一道上諭，譴責前方鎮壓白蓮教起義的將帥“惟思玩兵養寇，藉以冒功升賞”，矛頭已直指后臺的和珅。當天，即突然解除了和珅、福長安的軍機大臣之職，命其晝夜在大內守靈，不許出入，隔斷二人與外界的聯系，將其軟禁在宮中。

初五日，給事中王念孫、御史廣興等紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀，這可能是經嘉慶特別授意的。

初八日，在公布太上皇乾隆遺詔的同時，嘉慶宣布革除和珅、福長安的一切職務，交由刑部收監，并命成親王永、儀親王永璇、額附拉旺多爾濟、定親王綿恩及大學士劉墉、董誥，兵部尚書慶桂等負責查抄其家產，會同審訊。

十一日，在初步查抄、審訊后，嘉慶宣布了和珅的二十大罪狀，主要有欺君罔上、壓擱軍報、任用私人、僭越制度、貪婪聚斂等，并通報各省督撫，命其討論定罪，也就是要他們都表個態。嘉慶在上諭中處處譴責和珅獲罪于先皇乾隆，那么在大喪期間處置這位先皇的寵臣也就名正言順了。

正月十六日，直隸總督胡季堂議覆奏折首先上達，折中稱“和珅喪心病狂，目無君上，蠹國病民，貪黷*，真一無恥小人”，請皇上“特頒諭旨，立將和珅照大逆律押赴市曹，凌遲處死”。

嘉慶御批：“在京文武三品以上官員并翰詹科道悉心妥議具奏”，若有不同意見，“自行封奏亦可”。實際上，就是以此折定下了基調。同時，嘉慶又發布了一道上諭，重申和珅的二十大罪狀，并有所補充。

正月十八日(1799年2月22日)，在京文武大臣會議，奏請將“和珅照大逆律凌遲處死，福長安照朋黨擬斬，請即行正法。”

嘉慶表示，和珅罪有應得，怎么處治都不過分，但考慮到他曾任首輔大臣，為國體起見，于萬無可貸之中引入議親議貴之條，免其肆市，加恩賜令自盡。

福長安改為斬監候，但要讓他在牢房里跪視和珅自盡。就這樣，剛剛親政的嘉慶，僅用半個月的時間就把和珅這位盤踞廟堂數十年的先朝寵臣收拾掉了。