公元649年(貞觀二十三年)，李世民病重，彌留之際，他單獨召見長孫無忌和中書令褚遂良，兩人被任命為輔政大臣。唐高宗李治即位后，對親舅推舉之恩萬分感激，立即進封長孫無忌為太尉，兼揚州都督，仍知尚書及二省事.長孫無忌也竭盡忠忱，數進良諫，高宗無不優納。李治還是太子的時候，一次遇到太宗才人的武媚娘，就被她的美色所吸引。太宗駕崩后，武才人被送往感業寺落發為尼，李治以上香為名，到寺廟見到武才人，兩人立即如膠似漆。王皇后聽說此消息馬上令武才人留起頭發，勸高宗納武才人為后宮。原來當時王皇后沒有孩子，目的想奪有孩子而受寵的蕭淑妃。讓兩人沒有料到的是，武才人聰慧異常，不久就大受高宗寵幸，進封昭儀，王后、蕭妃一齊被冷落。

不久武昭儀生下一個女兒，王皇后見了心中真的十分憐愛，抱在懷中逗弄，然后離開。武昭儀暗中潛入，活活掐死自己的親生女兒，然后等高宗看視時大哭大鬧，陷害說王皇后弄死了自己的女兒。高宗勃然大怒，想廢掉王后。但是皇后母儀天下，又是結發之妻，高宗自己還真做不了主，便想讓親舅幫自己一把。高宗和武昭儀多次請求長孫無忌廢掉王皇后，都沒有得到同意。高宗召集長孫無忌、李勣、于志寧、褚遂良四人入內殿。李勣比較世故，稱自己有病沒有去。褚遂良對長孫無忌說：“今日圣上召見，肯定是立后之事，上意已決，逆之必死。太尉元舅，司空功臣，不能讓皇上蒙受殺害元舅和功臣的污名。我褚遂良出身布衣，備位輔政，受太宗托之恩，當以死爭之！”君臣見面后，高宗說：“皇后無子，武昭儀有子，現在要立昭儀為皇后，怎么樣？”

褚遂良答道：“皇后出身名門，是太宗皇帝為陛下所娶。先帝臨崩，拉著我的手說：‘朕佳兒佳婦，今以付卿’。陛下您當時在場，言猶在耳。皇后沒有過錯，怎能輕廢！”高宗一時無語。幾天后，高宗又召見幾人，問同樣的問題。“陛下您果真想換皇后，可以從天下名族中仔細挑選.武氏曾侍奉先帝，天下所知.萬代之后，后世對陛下會怎么評論呢！”

褚遂良言畢叩頭言罪：“為臣逆忤陛下，罪當死！”并解下官帽放下手中官笏，請求高宗把他放歸田里。由于戳到高宗的痛處，李治大怒，命衛士把老頭子拉出去。武昭儀也在殿后大叫：“何不撲殺這個鄉巴佬！”長孫無忌此時喊道：“遂良受先帝顧命，有罪不可加刑。”同去的于志寧一直低頭不語，大氣不敢喘一口。過了幾天，高宗召李勣入見，又問他這件事，李世勣比較老成世故，說：“此陛下家事，何必更問外人！”李治聽了暗喜。

得勢小人許敬宗趁機在上朝時對百官宣言：“田舍翁多收十斛麥，尚欲易婦;何況天子欲立皇后，關眾人屁事而妄生異議！”不久，李治下詔稱王皇后、蕭淑妃謀行鴆毒，廢為庶人，并立武昭儀為皇后。從此，高宗對長孫無忌不再信任，武皇后對他更是恨之入骨，但她摸不準長孫家族的勢力和底細，暫時不敢動他。