眼見橫行于東西洋海面上的荷蘭船不斷地劫掠中國商船，更激起了鄭成功把盤踞了數十年的“荷夷”驅逐出去、盡快收復臺灣的責任感和緊迫感，進一步增強了必勝的斗志和決心。

水路正面迎戰。五月一日早上，揆一下令戰艦“赫克托號”和“格拉弗蘭號”，以及通信船“瑪利亞號”、運輸船“白鷺號”一邊開炮一邊全速沖向鄭軍船隊，務求給鄭軍船隊以重創，來一個下馬威。鄭成功也不敢怠慢，立即派遣侍衛鎮陳廣和左虎衛左協陳沖率領大型帆船60艘迎擊。荷艦一駛過來，立即有幾十艘中國帆船蜂擁而上，像許多老鼠包圍一只狗的死尸似的從各個方向圍住攻打，其中有五六艘最勇敢的滿載硫磺、焰硝之類易燃品的船只，冒著猛烈炮火沖到“赫托克號”近旁，點起了火種，引起了艦上火藥倉的爆炸，把這艘荷軍主力艦連同艦上100名士兵炸沉海底。其他三艘荷艦風勢不妙，連忙逃出港外，五六艘鄭軍艦窮追不舍。“格拉弗蘭號”為抵抗鄭軍船艦的攻擊，在后甲板安置一門大炮，頻頻向鄭艦發射，鄭艦則數船并在一起，搭成一橋，用鐵鉤鉤住“格拉弗蘭號”，幾名士兵奮勇爬上敵艦，砍斷纜繩，差一點就將該船俘獲；另一鄭艦已經用鐵索扣住敵艦的船頭斜桅，使烈火延燒過去，但荷蘭人拼命打退連續攻擊中的鄭軍，并將系著鄭艦的船索砍斷后拼死突出重圍。這場海戰可謂驚心動魄，荷蘭的兩艘主力艦，一被炸沉，一遭重創，其他船只均負創而逃。鄭成功以木船對抗當時最先進的西方武器裝備，擊敗了當時號稱世界第一流的荷蘭海軍，除了鄭軍有旺盛的士氣，不怕死的大無畏精神外，鄭成功的戰略得當也是很重要的因素。

陸路分進合擊。荷軍由貝德爾上尉率領導240名士兵在北線尾島南端登陸，他們以12人為一排，連放三排槍，神氣活現地闊步向前，鄭軍由宣毅前鎮陳澤率領，奮勇殺敵，許多士兵“不顧死活地沖入敵陣，十分兇猛而大膽，仿佛每個人家里還另外存放著一個身體似的。”另一路鄭軍又從荷軍后面包抄過來，荷軍腹背受敵，“他們的勇氣這時完全為恐懼所代替，許多人甚至還沒有開火便把槍丟掉了。”在短短幾十分鐘的戰斗中，貝德爾上尉及其部下就損失過半，其他的都落荒而逃。

增援普羅文查。阿爾多普上尉率領另一支由200名士兵組成的荷軍，準備乘舢板前往士美村一帶阻止鄭軍船只靠岸，發現形勢不妙，趕緊改從海道增援普羅文查。鄭軍一登陸隨即包圍了普羅文查，在困守無援的情形下，荷蘭守軍派出兩名代表求見鄭成功，鄭成功采取武力解決與招降雙管齊下的方針，迫使荷蘭軍獻出了城堡和所有軍用物資，向鄭軍投降。

1661年陰歷五月，鄭成功的第二批軍隊六鎮一萬多人分乘二十艘船到達臺灣，軍事力量得到進一步增強。這時，鄭軍缺糧逐漸嚴重，這是鄭成功攻臺遭遇的最大問題。因此，鄭成功采取派人下鄉搜粟、廈門催糧和分兵屯墾等方式，徹底解決糧食問題。而荷軍的主力已全部退守熱蘭遮城，鄭成功認為臺灣本島已經收復，剩下對岸一座孤城，不會有什么作為，遂采取“圍困候其自降”的方針。沒想到，這一圍又長達半年時間。

在抗清戰爭中，鄭成功曾經歷過兩次圍城失敗的戰略失誤。第一次是在1652年陰歷四月，圍困漳州五個月不下，城內“百姓餓死過半”，最后清軍援至，鄭軍迎戰大敗，退回廈門。第二次是在1659年陰歷七月，圍困南京20日，誤中守軍詐降之計，拒絕諸將建議，沒有全力攻城，結果大敗而退。這次圍困熱蘭遮城，鄭成功仍然沒有吸取前兩次的教訓，始終沒有切斷守軍的通海之路，讓他們同援軍保持聯絡，從容獲得補給，這不能不說是攻臺戰略上的一個重大失誤。