解縉“幼穎敏”，自小就有“神童”之稱。1388年，解縉與其兄解綸、妹夫黃金華同登進士第，被稱為“一門三進士”， 名震京城，轟動一時。太祖朱元璋深愛解縉的才華，命其常侍御前，并對解縉說：“朕與爾義則君臣，恩猶父子，當知無不言”（《明史.解縉傳》），意思是我和你從道義上是君臣，而從恩情上如同父子，你應當知無不言。年青氣盛的解縉立即上《萬言書》和《太平十策》，主張應當簡明律法、賞褒善政，朱元璋讀后稱贊其才。

“縉以冗散自恣耶”。解縉恃才而傲、仗義執言、不懂官場潛規則的他很快得罪了朝中的達官貴人。朱元璋也認為他鋒芒太露，1391年令解縉回歸江西吉水老家8年。這期間他修身養性，閉門著述，校改《元史》，補寫《宋書》，刪定《禮記》，著作頗豐。

1403年，明成祖朱棣登基，解縉受人推薦升任翰林侍讀。不久又晉升為翰林學士兼右春坊大學士兼內閣首輔，朱棣先后賜其五品官服、金綺衣，“天下不可一日無我，我則不可一日少解縉”，朱棣之語足見他對解縉的寵信，這成為解縉人生仕途最得意之時。期間解縉主持撰修了被后世譽為編纂最早、規模最大、內容最廣的“世界有史以來最大的百科全書”《永樂大典》。 《永樂大典》共計11095冊，22877卷，內容包括經史子集，天文、地理、陰陽、醫術、占卜、釋藏、道經、戲劇、工藝、農藝，收錄上自先秦，下至明初各種書籍七八千余種，涵蓋了中華民族數千年來的知識財富。

“縉以迎附驟貴，才高勇于任事，然好臧否，無顧忌。”解縉雖官居高位，才華蓋世，但在官場上卻率性而為，隨性而言，書生氣十足。“木秀于林，風必摧之”，這種自命不凡、口無遮攔的行為很快給他招來了殺身之禍。

永樂三年（1405年），朱棣召解縉入宮磋商立太子之事。當時朱棣非常青睞英武善戰、性格秉性與自己相符的次子朱高煦，而對性格懦弱，體格肥胖的長子朱高熾不感興趣。評議皇家立儲之事歷來就為臣者大忌，但性格耿直的解縉仍直言說：“為長，古來如此。皇太子仁孝，天下歸附，若棄之立次，必興爭端。先例一開，怕難有寧日，歷代事可為前車之鑒。”朱棣聽后仍猶豫不決。解縉為說服朱棣，又說了一句話：“好圣孫（朱瞻基）！”原來朱棣對朱高熾的長子朱瞻基（也就是后來的明宣宗）非常喜愛，視為掌上明珠，數次出征都帶著他。“上語諸侍臣曰：‘皇長孫聰明英睿，智勇過人，宜歷行陣，俾知兵法，且可悉將士勞苦，知征伐不易。然文事武備，不可偏廢，每日營中閑暇，卿等仍與之講論經史，以資典學’” （《明史?卷八?本紀第八》） 。在解縉的積極建議下，最后朱棣同意立長子朱高熾為太子，并令解縉撰寫立儲詔書以告天下。立儲之事招致了朱高煦的忌恨，他多次構陷解縉，久而久之朱棣信以為真，逐漸對解縉也失去信任。官位也隨之一貶再貶，最后竟改貶交趾(今越南)，命督餉化州。

1410年，解縉入京向朱棣奏事，正遇朱棣北征近一年未歸，他只好覲謁太子朱高熾后而返。于是朱高煦又乘機進誨言說：“伺上出，私現太子，徑歸，無人臣禮！”朱棣為此震怒，以“無人臣禮”罪令錦衣衛逮捕解縉入獄。

1415年正月十三日，錦衣衛都指揮僉事紀綱上囚籍，朱棣見到解縉姓名問：“縉猶在耶？”。偏偏解縉曾多次彈劾過紀綱“刺廷臣陰事，以希上指，帝以為忠，被殘殺者不可勝數”，心懷忌恨的紀綱當晚便用酒將解縉灌醉，而后拖到積雪中將其凍死，“綱遂醉縉酒，埋積雪中，立死”，死時年僅四十七歲。解縉去世后，家中財產被抄沒，妻子、兒女、宗族都流放到遼東。