貞觀二十三年(649)五月二十六日，唐太宗駕崩。二十七日，以禮部尚書、兼太子少師、黎陽縣公于志寧為侍中，太子少詹事、兼尚書左丞張行成為兼侍中、檢校刑部尚書，太子右庶子、兼吏部侍郎、代理戶部尚書高季輔為兼中書令、檢校吏部尚書，太子左庶子、高陽縣男許敬宗兼禮部尚書。二十八日，李治回京。

六月一日，李治即皇帝位，時年二十二歲。八日，改民部尚書為戶部尚書。疊州都督英國公史李積為特進、檢校洛州刺史，仍在洛陽宮留守。十日，詔令司徒、揚州都督、趙國公長孫無忌為太尉兼檢校中書令，主持尚書省、門下省二省政事，其余官職依前一樣，賜物三千緞。二十日，特進、英國公李積為開府儀同三司、同中書門下三品。秋七月三日，有關衙門請求改治書侍御史為御史中丞，諸州治中為司馬，別駕為長史，治禮郎為奉禮郎，以避諱李治的名。因為貞觀時不避諱先帝太宗“世民”二字，所以不同意，有關衙門上奏道：“先帝兩個名字，在禮制上不偏向某一避諱。

皇上既是單名，臣下不應指斥。”李治于是聽從之。六日，于闐王伏阇信來朝見。八月一日，河東地震，晉州尤其厲害，毀壞了房屋，壓死了五千多人。三日又發生地震。

詔令派遣使者慰問，免賦稅三年，壓死的人家各賜給絹綢三匹。以開府儀同三司、英國公李積為尚書左仆射、同中書門下三品。仆射開始連帶同中書門下。十八日，將唐太宗安葬在昭陵。九月十二日，加授鄜州刺史、荊王李元景為司徒，前安州都督、吳王李恪為司空兼梁州刺史。二十四日，贈梁國公房玄齡為太尉;贈申國公高士廉為司徒，贈蔣國公屈突通為左仆射，都可在太宗廟庭配祭。

永徽元年(650)春正月六日，李治立妃子王氏為皇后。七日，封陳王李忠為雍州牧。五月九日，李治對群臣道：“朕繼承皇帝大位，刑罰教化不明，致使晉州多次地震。確實是由于賞罰不公正，政理荒謬所致。

你們應該晉封章奏事，盡量指明政教得失，以挽救朕之不足。”吐火羅派遣使者獻大鳥，大鳥像駱駝，吃銅鐵，李治派人獻到昭陵。吐蕃贊普死，李治派遣右武衛將軍鮮于匡濟持皇帝書信前往吊祭。九月，高侃擊擒突厥車鼻可汗，分置單于、瀚海二都護府。

永徽二年(651)正月，西突厥賀魯自立為沙缽羅可汗。七月沙，缽羅可汗攻入庭州，遣梁建方討之。八月大食國始遣使來唐。

永徽三年(652)年正月，唐軍在牢山大敗賀魯軍。吐谷渾、新羅、高句麗、百濟并遣使入貢。三月建大雁塔。七月戶部計，全國380萬戶。十一月駁馬國遣使朝貢。是年孫思邈著《千金方》。

永徽四年(653年)，房遺愛、高陽公主、巴陵公主、薛萬徹柴令武等人密謀擁立荊州王元景為帝，事情敗露，，二月三日，房遺愛、薛萬徹、柴令武等都被處死;李元景、巴陵、高陽公主都被賜以自殺。左驍衛大將軍、安國公執失思力發配到辒州充軍;侍中兼太子詹事、平昌縣公宇文節發配到桂州充軍。吳王李恪、江夏王道宗、蜀王李愔等因得罪長孫無忌、褚遂良，或死或貶。

同年，李治頒布孔穎達的《五經正義》，每年秋舉明經考試就依據《五經正義》。